Ivermektin a omezeně racionální agenti

Pár slov k nedorozuměním ohledně ivermektinu.

Pár slov k nedorozuměním ohledně ivermektinu. Nejsem farmakolog ani si do podpisu nepíšu že bych byl odborník na EBM. Tak to berte jako pohled laika, který se profesně částečně věnuje rozhodování omezeně racionálních agentů a má rád Bayesovskou statistiku, a má pocit, že rozumí genezi několika probíhajících nedorozumění.

I. Nejprve se nezbývá než zamyslet nad otázkou, zda ivermectin funguje.

Dosavadní vývoj vědy kolem ivermectin tvoří celkem uvěřitelný příběh že by fungovat mohl

1. chemicky blízké látky vyšly dobře např. z in silico screeningu typu "vezměme všechny schválené léčivé molekuly vůbec", což mi přijde celkem rozumný způsob jak vybírat kandidátní látky pro další výzkum

2. funguje ve vysoké koncentraci in vitro (https://www.sciencedirect.com/.../pii/S0166354220302011)

3. běží řada klinických studií

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ivermectin...

a některé mají i pozitivní výsledky...

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ivermectin... : malá velikost studie, většinou statistiky insignifikantní v průběhu léčby, ale výrazné a signifakantní zlepšení 10 dnů a 14 dnů od začátku

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04390022... : malá velikost studie, malá dávka (jedna tableta jednorázově) - můj dojem: všechny výsledky budou nevýznamné

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04422561... : profylakticky kontaktům COVID pozitivních : velmi silný efekt

To vše celkem snadno může působit jako celkem solidní "evidence".

Zkusím popsat, jak v podobné situaci uvažuje ideální bayesovský agent.

Agent začíná s nějakým odhadovaným pravděpodobnostním rozdělením účinku ivermectinu - tomu se říká “prior”. Na základě každého střípku evidence pak toto pravděpodobnostní rozdělení “updatuje” podle bayesova pravidla.

Takže třeba na začátku si myslí že pravděpodobnost že by nějaká taková látka pomohla je 1:1000, po studiích in vitro na buněčných kulturách 1:10 a s tím jaké jsou klinické výsledky, tak třeba 2:3 že to funguje.

Podle toho, jak poslouchám lidi, kteří se věnují vývoji léků, a lidi kteří se vývoji léků nevěnují, tak mám dojem, že základní nepochopení nebo rozdíl není v tom, že by lidé kteří se věnují vývoji léků měli k dispozici jakékoli zvláštní expertní znalosti ivermectinu nebo COVID. Hlavní rozdíl mi přijde v tom, že mají mnohem pesimističtější “prior” na to, že jakákoliv konkrétní látka léčí COVID, a v tom, že provádí trochu slabší bayesovské updaty s danou evidencí.

Myslím že experti v tomto mají pravdu a pesimistický prior je realističtější. Když se na to podíváte z velmi ptačí perspektivy, jaká byste řekli že je pravděpodobnost, že náhodně vybraná organická molekula s asi tak 10-100 atomy uhlíku léčí COVID? Postaveno takhle, myslím že budete souhlasit, že tato pravděpodobnost je velmi malá. (Naopak si myslím že pravděpodobnost že taková náhodná molekula je jedovatá je o dost vyšší.)

Jak se změní tento odhad, pokud víme, že daná látka léčí nějakou úplně jinou nemoc, a je už schválený lék? Trochu ano, víme alespoň že látka je bioaktivní (a víme že není vysoce toxická). Ale dost málo.

Když bayesovské úvahy začnete s hodně pesimistickým priorem, tak s tím co vidíte za důkazy, zůstanete spíš pesimističtí. Z rozhovorů s lidmi v oboru mi přijde, že zvenku často tak úplně nedoceňujeme jak velký “masakr” různých nadějných látek jsou rigorózní klinické studie a přeceňujeme evidenci na základě studií s rizikem biasu. Experti vám vysvětlí řadu detailních důvodů - např. i pokud něco skvěle funguje na buňkách, neznamená to, že se podaří v těle vytvořit účinnou koncentraci na správném místě.

Spíš pesimističtí ale neznamená zcela pesimističtí. Myslím že celkem rozumné bayesovské odhady že ivermektin funguje mohou skončit někde mezi 1:100 a 1:1.

II. Druhý střet mi přijde že je tak trochu mezi “act-based utilitarianism” a “rule-based utilitarianism” (pardon, ale nevím jak se tomu říká česky).

Podle jedné rozhodovací strategie se snažíme rozhodovat tak, aby naše jednotlivá rozhodnutí měla co nejlepší následky. Podle druhé jsme většinou natolik omezení v odhadování jaké následky mají různá rozhodnutí, že je lepší se spíš snažit najít sadu pravidel, která v průměru vedou k dobrým výsledkům - protože pravidla můžeme s naší omezenou racionalitou vyhodnotit snáz, než skutečně posoudit často komplexní následky rozhodnutí.

Pokud bychom se na ivermektin podívali jako na izolovaný případ, i s tou slabou evidencí může vyjít výhodné jej zkusit: i pokud by pravděpodobnost že ivermektin funguje byla poměrně malá (třeba 1:20), látka má známý rizikový profil s ještě menším rizikem, a “expected value” jejího nasazení v případě lidí s COVIDem by vyšla pozitivní.

Tenhle izolovaný závěr ovšem naráží na několik poměrně silných “pravidel” medicíny založené na důkazech, případně i pravidel medicíny celkově.

Zhruba řečeno, není dobré mít laťku pro to, jaké aktivní látky lidem podávat, příliš nízkou. A je dobré když v sobě medicínská pravidla mají zabudovanou asymetrii typu “především neškodit”.

Naprostá většina léků má nějaké vedlejší účinky, nebo je v nějakých situacích nezdravá nebo přímo nebezpečná.

Pokud byste přijali jako pravidlo, že lékaři zpravidla mají předepisovat léky které by “mohly pomoci” s podobnou mírou nejistoty, způsobí to jako pravidlo mnohem víc škody než užitku.

Pohled "co je správné pravidlo" vede řadu lidí k odporu proti propagaci ivermektinu a jeho užití na základě mediálních zpráv.

III. Meta-problém je, že výše popsané úvahy se zdá obtížné komunikovat k široké veřejnosti tak, aby to nevedlo k naprosto nesmyslnym očekáváním, nepůsobilo škody a nemělo zásadní “vedlejší účinky”.

U ivermektinu vidíme například:

1. Spoustu sebemedikace

2. Lidi kteří emocionálně vydírají veterináře a dožadují se přípravku pro koně

3. Populistické politiky kteří lidem tvrdí že jim tuto “zázračnou levnou léčbu” někdo upírá

4. Lékaře, kteří peparát “odvážně” indikují a mluví o anekdotických zkušenostech do novin

5. Politiky kteří se snaží dostat do role spasitele který lidem ten zázrak zařídí, zásahem do různých procesů schvalování léků

Reakce veřejnosti a médií působí spíš jako argument pro pohled, že pro většinu lidí je bezpečnější svět kde se použití léků řídí pravidly.

Podotkl bych že úvaha je převážně nezávislá na tom, zda ivermektin funguje. Obecně argumentem pro “rule-based utilitarianism” není, že pravidlo vede v každém jednotlivém případě k lepšímu výsledku, ale že všichni ve skoro všech rozhodnutích máme velmi omezené množství pozornosti a času na úvahy.

(doplňuji IV. Řešením samozřejmě jsou kvalitní klinické studie, s kontrolou placebem, na dost velkých vzorcích - t.j. ne N=20.)