Změnilo by se nějak vyznění a smysl článku, kdybychom místo místo slova ivermectin dali slovo mRNA vakcíny? Tam přece došlo k jasnému porušení procedur s tím, že máme mimořádnou situaci...
Článek vysvětluje, jak se racionálně postavit k vyhodnocování důkazů o funkčnosti léčiv. Autor sám píše, že "úvaha je převážně nezávislá na tom, zda ivermektin funguje". Takže v tomto ohledu si za ivermektin dosaďte cokoli jiného. Posuzování by mělo fungovat stejně. To ovšem neznamená, že stejný bude verdikt. Pozice různých léčiv může být z hlediska kvality existujících důkazů jejich účinnosti různá.
U schválených vakcín (jakéhokoli typu) byly v okamžiku schválení k dispozici dvojitě zaslepené a randomizované studie ukazující silný efekt (poměr onemocnění mezi vakcinovanou a kontrolní skupinou řádově 1:10) na vzorku desítek tisíc účastníků. U ivermektinu jsou k dispozici studie na desítkách účastníků, z nichž některé ukazují velmi slabý účinek se slabou statistickou signifikancí, zatímco jiné v zásadě žádný účinek. Sami autoři studií jsou ve svých závěrech opatrní. Ten rozdíl je přece markantní.
Co se porušení pravidel týče, na straně vakcín jde o urychlení administrativy na straně regulačního orgánu (např. EMA umožňuje průběžné schvalování namísto toho, aby žadatel o schválení musel dodat veškerou dokumentaci najednou). Na straně druhé, zastánci ivermektinu požadují, aby byl schválen bez jakéhokoli odborného posuzování čistě politickým rozhodnutím. Tady je přece ten rozdíl také zjevný, nebo ne?
Na druhou stranu, jestli jsem to dobře pochopil, ivermektin je dlouhodobě užívaný lék, jehož krátkodobé i dlouhodobé vedlejší účinky jsou už známy, na rozdíl od mRNA genetických léčiv vydávaných za vakcíny. Na tu "zpochybňující" kolumbijskou studii sponzorovanou výrobci vakcín se asi odpovědi nedočkám...
(1) Nejde o nežádoucí vedlejší účinky samotné, ale o to, aby přínos léčby ty vedlejší účinky jasně převyšoval. I s minimálními vedlejšími účinky je lék nevhodný, pokud zároveň neléčí. Mám pocit (založený na omezených informacích, nejsem odborník), že u ivermektinu je jádrem problému prokázání účinnosti, spíš než potenciální vedlejší účinky.
(2) Vedlejší účinky je třeba posuzovat v kontextu terapie. To, že je riziko akceptovatelné pro léčbu parazitárního onemocnění u jinak zdravého člověka neimplikuje, že je lék bezpečný pro člověka se zápalem plic (například). Další otázkou je interakce s ostatními léky. Třicet nebo i víc let užívání preparátu pro jednu indikaci ještě neimplikuje bezpečnost v jiné indikaci.
(3) Krátkodobé až střednědobé vedlejší účinky mRNA vakcín jsou známy velmi dobře už dnes, testy již řadu měsíců probíhají. Účinky, které se projeví za mnoho let, jsou u jednorázově podaného medikamentu nepravděpodobné. U vakcín mě nenapadá žádný příklad z historie, ale zase, nejsem specialista, opravte mě, jestli se mýlím.
(4) Tak úplně nechápu, proč by mRNA vakcíny měly být obecně podezřelejší z nežádoucích účinků, než třeba vakcíny s virovým nosičem. Genetickou informaci obsahují obojí, mechanismus fungování v zásadě neliší. Akorát místo viru máte lipidovou obálku. Stejně je vždy nutno posuzovat každou konkrétní vakcínu zvlášť.
(5) Zpochybnění kolumbijské studie neřeší problém s absencí jiných studií jasně prokazujících účinnost. Pokud takové budou, bude lék schválen.
(6) Výzkumník asi má určit zájem na výsledku, který vyhovuje jeho sponzorovi, ale stejně tak mají lékaři léčící nějakým preparátem zájem na pozitivním výsledku (třeba aby pak mohli říct "my jsme byli první na světě / v Evropě / v ČR, kdo prokázal účinnost tohoto léku). Zpochybňování dat střetem zájmu je ošidný nástroj a je třeba dát pozor na jeho selektivní užívání. Člověk má přirozeně sklon nekriticky akceptovat informace, které vyhovují jeho názoru, a zpochybňovat ty, které mu odporují.
(1) V Izraeli počty nakažených i mrtvých vytrvale klesají. To je vcelku konzistentní s tím, že účinnost vakcín velká sláva je. Možná byste mohl tu úvahu nějak kvantifikovat - třeba jak přesně byste očekával, že by izraelská situace vypadala, kdyby vakcíny byly účinné (když máte pocit, že teď nejsou), a proč.
(2) OK. V případě nízkého dávkování před vypuknutím závažných příznaků ty medikamenty asi moc rizikové nebudou. Pořád je ale řeč o lidech, kteří jsou nemocní a implikace bezrizikovosti není automatická. (Další věc je, že řada lidí se užití ivermektinu domáhá pro pacienty na ventilaci, viz nedávná mediální kauza v Motole.)
(3) Buďte prosím konkrétní, není mi jasné, o čem mluvíte. (Napadlo mě, že narážíte na podezření na souvislost mezi vakcínou AZ a případy embolie. Ale AZ není mRNA vakcína a nejedná se o následky projevující se za mnoho let, takže by to v kontextu toho, nač odpovídáte, nedávalo smysl.)
(4) Opět, můžete být konkrétnější?
(5) To je částečně pravda. Nicméně: (a) Ne každá velká firma je ve střetu zájmů, většina farmaceutických firem vakcínu na kovid nevyrábí, a jsou naopak firmy, které vyrábějí ivermektin. A (b), ono by do jisté míry stačilo, aby instituce, které preparátem léčí (třeba FNUSA v Brně) tu léčbu pojaly jako studii, pacienty náhodně rozdělili na léčenou a kontrolní skupinu a pak vyhodnotily výsledky. Nejsem si jistý, zda se tak děje. Pokud je lék opravdu účinný (třeba aspoň 50% snížení pravděpodobnosti pneumonie), stačí vám pro statisticky signifikantní výsledek několik desítek nebo nejhůř nízké stovky pacientů. To v dnešní době není takový problém "sehnat". Samozřejmě, pokud je účinnost na úrovní 5%, tak se to prokazuje hůř, ale taková účinnost zase moc neodpovídá humbuku, který kolem toho léku dnes panuje.
Tak ono pravděpodobnost že funguje Ivermektinu bude řádově podobná jako pravděpodobnost že funguje jeden z těch nových antivirových léků vyvinutých specielně proti koronaviru. Omezené množství dat o úcinnosti, nějaké studie vypadají nadějně, ale zdaleka není jistota.
No ale významný rozdíl je v dostupmosti. Množství těch nových léků je omezené a jsou drahé, zatímco ivermektinu je celkem dost, cena dostupná a výroba je zavedená.
Není se co divit, že ti co nemají nic jiného sáhnou po ivermektinu kde je nějaká šance, že to k něčemu je, ani se není co divit varováním před použitím, protože studie vedlejších účinků se nedělaly pro masivní nasazení u pacientů z těžkým virovým onemocněním.
Co je smutné je, že nepříbývá těch studií účinnosti ivermektinu. No je to celkem pochopitelné. Ivermektin má svůj stálý odbyt jako antiparazitikum, a pro výrobce je investice to studií pro nové dočasné použití riziková. Naproti tomu u těch nových léků bude větší snaha do dalších studií investovat nebo prosadit jejich užití bez dostatečných dat, protože jiný odbyt nemají.
K poslednímu odstavci - nemyslím, že takhle postavená úvaha dává ekonomicky smysl. Jestli má lék jiný odbyt je v zásadě irelevantní.
Představte si lék, který má šanci léčit kovid. Proces certifikace stojí C, ale nemusí skončit úspěchem. Pravděpodobnost úspěchu je P. V případě úspěchu bude mít výrobce zisk z prodeje Z. Je proto pro něj rozumné se o certifikaci pokusit, pokud P * Z > C + R, kde R je riziková přirážka zohledňující rizikový apetit výrobce. To, jestli je lék již vyráběn pro jiné účely, tady nehraje žádnou explicitní roli. Rozšíření indikace léku na kovid nemá vliv na jeho odbyt v již dříve schválené indikaci.
Implicitně dokonce bude spíš lék s jiným určením atraktivnější, protože pro něj už existují výrobní kapacity, což o něco sníží cenu certifikace C (i pro testování je třeba lék vyrábět a nebude proto potřeba stavět novou linku nebo lék draze syntetizovat v laboratoři) a zároveň zvýší zisk Z (protože navýšení existujících výrobních kapacit je levnější než jejich vybudování ve stejném rozsahu od nuly).
Nižší míra aktualizace pravděpodobností ve prospěch víry v účinnost léků u expertů je asi i adaptací na existenci publikačního biasu. Expert holt ví, že o pozitivních výsledcích studie má větší šanci se dozvědět, než o negativních. Veřejnost si to buď neuvědomuje, nebo to přinejmenším nemá zažité.
Mimochodem by mě zajímalo, jak velký je tenhle bias dnes. Na straně odborných žurnálů se o problému ví a snad je snaha s tím něco dělat, ale jak vypadá realita? Jaký je nepoměr v praktické šanci publikovat mezi klinickými studiemi s pozitivním a negativním výsledkem?
Jiná věc jsou samozřejmě běžná média. Šance, že televize odvysílá reportáž na téma "preparát XY kovid neléčí" je nenulová jen v případě, že v účinnost preparátu XY už nemalé množství lidí věří, ale asi i tehdy je taková zpráva méně atraktivní pro odvysílání než opak ve stylu "objevil se nový lék".
To je náhoda. Dneska jsem se o Ivermektinu bavil s jedním významným českým lékařem, který spolupracuje s farmaceutickými společnostmi na vývoji léků. Jeden jeho kolega popsal situaci kolem covidu, jako bychom se vědecky vrátili do 16. století. Nevím jestli někdo četl práci, kterou napsal o Invermektinu profesor Beran, ale kdyby něco podobného napsal student medicíny, tak by by vyražen od zkoušky. Že se toto hodnocení zakládá na pravdě lze ověřit snadno. Stačí poslat práci do nějakého časopisu s významným impact faktorem, kde se hezky zaslepí jméno autora, dá se 5ti odborníkům k přečetní a vážně bych si rád přečetl jejich hodnocení. A je to tak jak říkáte, nějaký N=1000 vzorek o který by se dalo opřít prostě není. Proč? Protože se chce hlavně prodat, politici, kteří přinesou spásu v podobě Invermektinu dostanou hlasy a budou zvolení a kdyby se ukázalo, že nefunguje, tak už budou dávno v sedle a máme ověřeno, že za věci, co nefungují se z politiky nevyhazuje.
Změnilo by se nějak vyznění a smysl článku, kdybychom místo místo slova ivermectin dali slovo mRNA vakcíny? Tam přece došlo k jasnému porušení procedur s tím, že máme mimořádnou situaci...
A ještě dotaz. Jak byste okomentoval následující odkaz? https://www.novinky.cz/koronavirus/clanek/kolumbijskou-studii-o-ivermektinu-sponzorovali-vyrobci-vakcin-proti-covidu-19-40353187
Článek vysvětluje, jak se racionálně postavit k vyhodnocování důkazů o funkčnosti léčiv. Autor sám píše, že "úvaha je převážně nezávislá na tom, zda ivermektin funguje". Takže v tomto ohledu si za ivermektin dosaďte cokoli jiného. Posuzování by mělo fungovat stejně. To ovšem neznamená, že stejný bude verdikt. Pozice různých léčiv může být z hlediska kvality existujících důkazů jejich účinnosti různá.
U schválených vakcín (jakéhokoli typu) byly v okamžiku schválení k dispozici dvojitě zaslepené a randomizované studie ukazující silný efekt (poměr onemocnění mezi vakcinovanou a kontrolní skupinou řádově 1:10) na vzorku desítek tisíc účastníků. U ivermektinu jsou k dispozici studie na desítkách účastníků, z nichž některé ukazují velmi slabý účinek se slabou statistickou signifikancí, zatímco jiné v zásadě žádný účinek. Sami autoři studií jsou ve svých závěrech opatrní. Ten rozdíl je přece markantní.
Co se porušení pravidel týče, na straně vakcín jde o urychlení administrativy na straně regulačního orgánu (např. EMA umožňuje průběžné schvalování namísto toho, aby žadatel o schválení musel dodat veškerou dokumentaci najednou). Na straně druhé, zastánci ivermektinu požadují, aby byl schválen bez jakéhokoli odborného posuzování čistě politickým rozhodnutím. Tady je přece ten rozdíl také zjevný, nebo ne?
Na druhou stranu, jestli jsem to dobře pochopil, ivermektin je dlouhodobě užívaný lék, jehož krátkodobé i dlouhodobé vedlejší účinky jsou už známy, na rozdíl od mRNA genetických léčiv vydávaných za vakcíny. Na tu "zpochybňující" kolumbijskou studii sponzorovanou výrobci vakcín se asi odpovědi nedočkám...
(1) Nejde o nežádoucí vedlejší účinky samotné, ale o to, aby přínos léčby ty vedlejší účinky jasně převyšoval. I s minimálními vedlejšími účinky je lék nevhodný, pokud zároveň neléčí. Mám pocit (založený na omezených informacích, nejsem odborník), že u ivermektinu je jádrem problému prokázání účinnosti, spíš než potenciální vedlejší účinky.
(2) Vedlejší účinky je třeba posuzovat v kontextu terapie. To, že je riziko akceptovatelné pro léčbu parazitárního onemocnění u jinak zdravého člověka neimplikuje, že je lék bezpečný pro člověka se zápalem plic (například). Další otázkou je interakce s ostatními léky. Třicet nebo i víc let užívání preparátu pro jednu indikaci ještě neimplikuje bezpečnost v jiné indikaci.
(3) Krátkodobé až střednědobé vedlejší účinky mRNA vakcín jsou známy velmi dobře už dnes, testy již řadu měsíců probíhají. Účinky, které se projeví za mnoho let, jsou u jednorázově podaného medikamentu nepravděpodobné. U vakcín mě nenapadá žádný příklad z historie, ale zase, nejsem specialista, opravte mě, jestli se mýlím.
(4) Tak úplně nechápu, proč by mRNA vakcíny měly být obecně podezřelejší z nežádoucích účinků, než třeba vakcíny s virovým nosičem. Genetickou informaci obsahují obojí, mechanismus fungování v zásadě neliší. Akorát místo viru máte lipidovou obálku. Stejně je vždy nutno posuzovat každou konkrétní vakcínu zvlášť.
(5) Zpochybnění kolumbijské studie neřeší problém s absencí jiných studií jasně prokazujících účinnost. Pokud takové budou, bude lék schválen.
(6) Výzkumník asi má určit zájem na výsledku, který vyhovuje jeho sponzorovi, ale stejně tak mají lékaři léčící nějakým preparátem zájem na pozitivním výsledku (třeba aby pak mohli říct "my jsme byli první na světě / v Evropě / v ČR, kdo prokázal účinnost tohoto léku). Zpochybňování dat střetem zájmu je ošidný nástroj a je třeba dát pozor na jeho selektivní užívání. Člověk má přirozeně sklon nekriticky akceptovat informace, které vyhovují jeho názoru, a zpochybňovat ty, které mu odporují.
1) Když se podívám například na statistiky nejvíce proočkovaného státu na světě, získávám pocit, že s účinností vakcín to taky nebude žádná sláva.
2) Jestli se nepletu, ti, co propagují ivermektin či isoprinosin, je doporučují podávat jako prevenci vypuknutí pneumonie.
3) Mně už tedy napadá příklad nikoliv z historie, ale ze žhavé současnosti.
4) Nejsem virolog ani vakcinolog, ale konstrukce i mechanismus účinku se, podle toho, co jsem si o tom přečetl, diametrálně liší.
5) Takovou studii by musel někdo objednat a financovat. Zatím to vypadá, že nikdo jiný než velké farmaceutické firmy se k tomu nemá.
6) Nevidím do hlav výzkumníků. V té poslední větě máte pravdu, bohužel takto lidské myšlení pracuje. I u vládních expertů a "nezávislých výzkumníků".
https://outsidermedia.cz/covidarium-mundi/
(1) V Izraeli počty nakažených i mrtvých vytrvale klesají. To je vcelku konzistentní s tím, že účinnost vakcín velká sláva je. Možná byste mohl tu úvahu nějak kvantifikovat - třeba jak přesně byste očekával, že by izraelská situace vypadala, kdyby vakcíny byly účinné (když máte pocit, že teď nejsou), a proč.
(2) OK. V případě nízkého dávkování před vypuknutím závažných příznaků ty medikamenty asi moc rizikové nebudou. Pořád je ale řeč o lidech, kteří jsou nemocní a implikace bezrizikovosti není automatická. (Další věc je, že řada lidí se užití ivermektinu domáhá pro pacienty na ventilaci, viz nedávná mediální kauza v Motole.)
(3) Buďte prosím konkrétní, není mi jasné, o čem mluvíte. (Napadlo mě, že narážíte na podezření na souvislost mezi vakcínou AZ a případy embolie. Ale AZ není mRNA vakcína a nejedná se o následky projevující se za mnoho let, takže by to v kontextu toho, nač odpovídáte, nedávalo smysl.)
(4) Opět, můžete být konkrétnější?
(5) To je částečně pravda. Nicméně: (a) Ne každá velká firma je ve střetu zájmů, většina farmaceutických firem vakcínu na kovid nevyrábí, a jsou naopak firmy, které vyrábějí ivermektin. A (b), ono by do jisté míry stačilo, aby instituce, které preparátem léčí (třeba FNUSA v Brně) tu léčbu pojaly jako studii, pacienty náhodně rozdělili na léčenou a kontrolní skupinu a pak vyhodnotily výsledky. Nejsem si jistý, zda se tak děje. Pokud je lék opravdu účinný (třeba aspoň 50% snížení pravděpodobnosti pneumonie), stačí vám pro statisticky signifikantní výsledek několik desítek nebo nejhůř nízké stovky pacientů. To v dnešní době není takový problém "sehnat". Samozřejmě, pokud je účinnost na úrovní 5%, tak se to prokazuje hůř, ale taková účinnost zase moc neodpovídá humbuku, který kolem toho léku dnes panuje.
1)https://twitter.com/jhnhellstrom/status/1372483191269916676/photo/1
2) Podle mého názoru už mohly být dávno provedeny zpětné studie - úmrtnost pozitivně testovaných s/bez ivermektin/isoprinosin atd.
3) Byla to reakce na poslední větu. A ano, myslel jsem AstraZeneca.
4) Opravdu nejsem virolog, čekal bych, že se mi na odborném blogu někdo pokusí vyvést z omylu, pokud mezi oběma typy vakcín není principiální rozdíl.
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777389?utm_source=twitter&utm_campaign=content-shareicons&utm_content=article_engagement&utm_medium=social&utm_term=030421&fbclid=IwAR11DKNhfF8ymKo3HLrTScTq_QYaCZWmUPZPmJjqp7em0IOXD89AVqgU6KY#.YEENJMwggDY.twitter
https://pbs.twimg.com/media/EvqfR7pXMAQ2hpC?format=png&name=900x900
https://www.novinky.cz/koronavirus/clanek/kolumbijskou-studii-o-ivermektinu-sponzorovali-vyrobci-vakcin-proti-covidu-19-40353187
Tak ono pravděpodobnost že funguje Ivermektinu bude řádově podobná jako pravděpodobnost že funguje jeden z těch nových antivirových léků vyvinutých specielně proti koronaviru. Omezené množství dat o úcinnosti, nějaké studie vypadají nadějně, ale zdaleka není jistota.
No ale významný rozdíl je v dostupmosti. Množství těch nových léků je omezené a jsou drahé, zatímco ivermektinu je celkem dost, cena dostupná a výroba je zavedená.
Není se co divit, že ti co nemají nic jiného sáhnou po ivermektinu kde je nějaká šance, že to k něčemu je, ani se není co divit varováním před použitím, protože studie vedlejších účinků se nedělaly pro masivní nasazení u pacientů z těžkým virovým onemocněním.
Co je smutné je, že nepříbývá těch studií účinnosti ivermektinu. No je to celkem pochopitelné. Ivermektin má svůj stálý odbyt jako antiparazitikum, a pro výrobce je investice to studií pro nové dočasné použití riziková. Naproti tomu u těch nových léků bude větší snaha do dalších studií investovat nebo prosadit jejich užití bez dostatečných dat, protože jiný odbyt nemají.
K poslednímu odstavci - nemyslím, že takhle postavená úvaha dává ekonomicky smysl. Jestli má lék jiný odbyt je v zásadě irelevantní.
Představte si lék, který má šanci léčit kovid. Proces certifikace stojí C, ale nemusí skončit úspěchem. Pravděpodobnost úspěchu je P. V případě úspěchu bude mít výrobce zisk z prodeje Z. Je proto pro něj rozumné se o certifikaci pokusit, pokud P * Z > C + R, kde R je riziková přirážka zohledňující rizikový apetit výrobce. To, jestli je lék již vyráběn pro jiné účely, tady nehraje žádnou explicitní roli. Rozšíření indikace léku na kovid nemá vliv na jeho odbyt v již dříve schválené indikaci.
Implicitně dokonce bude spíš lék s jiným určením atraktivnější, protože pro něj už existují výrobní kapacity, což o něco sníží cenu certifikace C (i pro testování je třeba lék vyrábět a nebude proto potřeba stavět novou linku nebo lék draze syntetizovat v laboratoři) a zároveň zvýší zisk Z (protože navýšení existujících výrobních kapacit je levnější než jejich vybudování ve stejném rozsahu od nuly).
Nižší míra aktualizace pravděpodobností ve prospěch víry v účinnost léků u expertů je asi i adaptací na existenci publikačního biasu. Expert holt ví, že o pozitivních výsledcích studie má větší šanci se dozvědět, než o negativních. Veřejnost si to buď neuvědomuje, nebo to přinejmenším nemá zažité.
Mimochodem by mě zajímalo, jak velký je tenhle bias dnes. Na straně odborných žurnálů se o problému ví a snad je snaha s tím něco dělat, ale jak vypadá realita? Jaký je nepoměr v praktické šanci publikovat mezi klinickými studiemi s pozitivním a negativním výsledkem?
Jiná věc jsou samozřejmě běžná média. Šance, že televize odvysílá reportáž na téma "preparát XY kovid neléčí" je nenulová jen v případě, že v účinnost preparátu XY už nemalé množství lidí věří, ale asi i tehdy je taková zpráva méně atraktivní pro odvysílání než opak ve stylu "objevil se nový lék".
Dobrej blog.
To je náhoda. Dneska jsem se o Ivermektinu bavil s jedním významným českým lékařem, který spolupracuje s farmaceutickými společnostmi na vývoji léků. Jeden jeho kolega popsal situaci kolem covidu, jako bychom se vědecky vrátili do 16. století. Nevím jestli někdo četl práci, kterou napsal o Invermektinu profesor Beran, ale kdyby něco podobného napsal student medicíny, tak by by vyražen od zkoušky. Že se toto hodnocení zakládá na pravdě lze ověřit snadno. Stačí poslat práci do nějakého časopisu s významným impact faktorem, kde se hezky zaslepí jméno autora, dá se 5ti odborníkům k přečetní a vážně bych si rád přečetl jejich hodnocení. A je to tak jak říkáte, nějaký N=1000 vzorek o který by se dalo opřít prostě není. Proč? Protože se chce hlavně prodat, politici, kteří přinesou spásu v podobě Invermektinu dostanou hlasy a budou zvolení a kdyby se ukázalo, že nefunguje, tak už budou dávno v sedle a máme ověřeno, že za věci, co nefungují se z politiky nevyhazuje.
Pozor na rozdíl mezi ivermektinem a isoprinosinem! Stav evidence je výrazně jiný
Mně před chvílí došlo, že jsem se spletl. Bavili jsem se o obou lécích, u prof. Berana jsem je zaměnil. Mea culpa.